高通量藥敏檢測(cè)指導(dǎo)兒童急性白血病個(gè)體化治療的初步探索——討論
3討論
近年來(lái)兒童急性白血病的長(zhǎng)期生存率顯著提高，ALL患兒5年無(wú)事件生存率接近90％，AML患兒3年無(wú)事件生存率達(dá)到70％，但一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治，長(zhǎng)期存活機(jī)會(huì)極少，預(yù)后不良。HDS檢測(cè)技術(shù)實(shí)現(xiàn)高通量藥物篩選和個(gè)體化敏感度檢測(cè)，克服傳統(tǒng)藥敏細(xì)胞培養(yǎng)困難和劑量換算的難題，具有成本低、周期短、操作成功率高等優(yōu)點(diǎn)，為RR-AL的治療帶來(lái)新的曙光。
Tyner等對(duì)562例AML患者進(jìn)行122種藥物的原代細(xì)胞體外藥敏檢測(cè)，證明藥敏檢測(cè)可用于指導(dǎo)AML臨床用藥。吳海兵等對(duì)19例RR-AML進(jìn)行15種單藥和17種化療聯(lián)合方案的體外藥物敏感性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)DAE（柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷）、DAC（克拉屈濱+柔紅霉素+阿糖胞苷）、HAD、HD-DA方案在高度敏感和中度敏感方案中占比均在68%以上，根據(jù)藥敏結(jié)果制定化療方案，總體緩解率為78.94%。Li等對(duì)247例成人RR-AML患者進(jìn)行8種藥物和15種化療方案的體外藥敏檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)單藥抑制率最高為高三尖杉酯堿，聯(lián)合方案抑制率最高為阿扎胞苷+DAG，經(jīng)HDS篩選的治療方案顯著提高RR-AML緩解率。Lin等報(bào)道1例SET-CAN/NUP214融合的復(fù)發(fā)T-ALL患者，根據(jù)HDS檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行DAE方案化療，獲得完全緩解并接受HSCT。Lin等報(bào)道了1例復(fù)發(fā)B-ALL患者根據(jù)HDS結(jié)果選擇HAD方案鞏固治療，獲得分子學(xué)完全緩解。
關(guān)于兒童白血病的HDS檢測(cè)研究較少。林丹娜等報(bào)道了5例兒童RR-AL通過(guò)HDS結(jié)果篩選治療方案，RR-ALL 4例，RR-AML 1例，5例均篩選出中度或高度敏感的化療方案，4例完全緩解并經(jīng)HSCT無(wú)病生存，1例治療后疾病進(jìn)展。本研究17例RR-AL患兒中度敏感和高度敏感化療方案的檢出率為100%，與既往研究相符。RR-AML患兒高度敏感和中度敏感化療方案中，MOACD方案占比達(dá)到100%，HOAP、GDP、ME、MA等方案檢出率較高，與成人RR-AML患者DAE、DAC等方案檢出率較高不同?？紤]兒童AML誘導(dǎo)化療多以經(jīng)典的柔紅霉素和阿糖胞苷組成的DA方案為基礎(chǔ)，加上其他的化療藥物，易對(duì)DAE、DAC方案耐藥。RR-ALL患兒高度敏感和中度敏感化療方案中，MOACD、FLAG、HAA等化療方案占比達(dá)到100%，HDS檢測(cè)結(jié)果推薦了含高三尖杉酯堿、阿糖胞苷等類似RR-AML化療方案的藥物，與既往研究相似。RR-AML和RR-ALL患兒均為MOACD方案出現(xiàn)頻次最高，抑制率均值為72.2%。MOACD化療方案是一種結(jié)合多種藥物的化療策略，提高治療效果的同時(shí)減少耐藥性的產(chǎn)生，在多種實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤中均有應(yīng)用，或可為兒童RR-AL的治療提供一些經(jīng)驗(yàn)。
本研究RR-AML和RR-ALL患兒?jiǎn)嗡幰种坡首罡呔鶠槊淄休祯?7例RR-AL患兒米托蒽醌抑制率均值60%，其中7例RR-AML患兒抑制率均值53%，高于RR-AML成人患者的米托蒽醌抑制率（均值46%）。10例RR-ALL患兒米托蒽醌抑制率均值為66%，高于RR-AML患兒及成人RR-AML。靶向藥物中硼替佐米的單藥抑制率最高。硼替佐米是全球首個(gè)獲批用于治療骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑，多項(xiàng)國(guó)際臨床研究表明，含有硼替佐米的方案療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，已成為治療骨髓瘤的首選用藥。研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合地塞米松、多柔比星、長(zhǎng)春新堿及培門冬酰胺酶治療RR-ALL療效好，72.9%患兒獲得CR，52%患兒MRD轉(zhuǎn)陰，2年生存率為31.3%。兒童腫瘤組織報(bào)道，硼替佐米誘導(dǎo)化療治療首次復(fù)發(fā)的高危ALL，完全緩解率達(dá)68%，MRD陰性者的3年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為75%和67%（P<0.01）。
本研究中9例根據(jù)HDS結(jié)果進(jìn)行化療的患兒，骨髓完全緩解6例，無(wú)病生存4例，低于成人報(bào)道?？紤]與樣本量大小、HDS結(jié)果體內(nèi)外一致率、未知的化療不良反應(yīng)等因素相關(guān)。本團(tuán)隊(duì)在臨床上也觀察存在高敏感化療方案化療無(wú)效的情況。體內(nèi)化療效果受患兒代謝、免疫等多種因素影響，更為復(fù)雜，提高體內(nèi)外藥物敏感度的一致率是HDS技術(shù)未來(lái)要攻克的難題。與經(jīng)驗(yàn)化療相比，采用HDS患兒有更高概率接受HSCT，為RR-AL患兒的治療提供了一種新的選擇。
綜上所述，HDS可為兒童RR-AL篩選出高度敏感藥物/方案，提高再次緩解率，為后續(xù)HSCT創(chuàng)造條件。
相關(guān)新聞推薦
1、白色念珠菌快速鑒定培養(yǎng)藥敏試劑盒檢驗(yàn)原理、方法及效果評(píng)估
2、不同包裝方式下清蒸大黃魚貯藏過(guò)程中PH值、菌落總數(shù)、菌群等的變化情況（一）
3、滸苔多糖降解微生物采集、分離、篩選、鑒定及生長(zhǎng)曲線測(cè)定（一）