低纖維飲食與pks+大腸桿菌的協(xié)同致癌（CRC）作用
結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大高發(fā)癌癥，其發(fā)生涉及飲食、腸道微生物群、炎癥和遺傳因素的復(fù)雜交互。2025年3月，加拿大多倫多大學(xué)Alberto Martin團(tuán)隊(duì)在《自然·微生物學(xué)》發(fā)表研究，首次系統(tǒng)揭示低纖維飲食如何通過調(diào)控PPAR-γ信號(hào)、硝酸鹽代謝和pks+大腸桿菌定植，驅(qū)動(dòng)CRC發(fā)生。這項(xiàng)研究為基于飲食干預(yù)的CRC防治提供了新靶點(diǎn)。
一、低纖維飲食與pks+大腸桿菌的協(xié)同致癌作用
研究采用Il10-/-小鼠模型（易發(fā)腸道炎癥），分別給予正常飲食（NCD）、低碳水化合物飲食（LC）和西方高脂高糖飲食（WSD），并定植三種CRC相關(guān)菌（pks+大腸桿菌NC101、ETBF、肝螺桿菌）。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅LC飲食組中，pks+大腸桿菌定植顯著增加結(jié)腸息肉數(shù)量和中高度不典型腺瘤。而缺失colibactin毒素的NC101ΔclbP菌株無此效應(yīng)。在野生型小鼠中，LC飲食與NC101同樣協(xié)同促進(jìn)息肉形成。
長期LC飲食（感染前預(yù)喂4周）進(jìn)一步加劇腫瘤負(fù)荷，表明纖維缺乏與細(xì)菌基因毒性存在持續(xù)互作。值得注意的是，WSD雖誘導(dǎo)肥胖，但未顯著增強(qiáng)NC101的致癌性，提示碳水化合物不足（而非高脂高糖）是關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素。
二、纖維缺乏如何重塑腸道微環(huán)境助長致癌菌
1.物理屏障破壞與菌群定植
LC飲食小鼠結(jié)腸粘液層厚度顯著降低，粘蛋白基因Muc2轉(zhuǎn)錄下降，導(dǎo)致pks+大腸桿菌更易貼近上皮。同時(shí)，腸道菌群中腸桿菌科（含大腸桿菌）豐度上升，而具有抗炎作用的雙歧桿菌、Turicibacter等菌屬減少。
2.炎癥與硝酸鹽的惡性循環(huán)
LC飲食誘發(fā)慢性黏膜炎癥，中性粒細(xì)胞和Th17細(xì)胞浸潤增加，促炎因子IL-6、IL-17、IL-22高表達(dá)。炎癥激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），導(dǎo)致腸腔硝酸鹽水平升高。
大腸桿菌可利用硝酸鹽作為電子受體，通過硝酸還原酶促進(jìn)自身生長。實(shí)驗(yàn)顯示，野生型大腸桿菌在LC飲食小鼠中的競爭性定植能力比硝酸鹽代謝缺陷菌株高25倍。使用iNOS抑制劑L-Nil可逆轉(zhuǎn)硝酸鹽水平上升和NC101定植。
三、PPAR-γ信號(hào)通路的核心橋梁作用
LC飲食抑制結(jié)腸PPAR-γ及其下游因子Angptl4的表達(dá)。PPAR-γ是調(diào)控炎癥和代謝的關(guān)鍵核受體，其激活可抑制iNOS表達(dá)。
研究通過兩種干預(yù)驗(yàn)證其功能：
?給LC飲食小鼠補(bǔ)充PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮，可恢復(fù)Angptl4表達(dá)，降低硝酸鹽水平和炎癥因子，減少NC101定植和腫瘤。
?補(bǔ)充可發(fā)酵纖維菊粉，同樣激活PPAR-γ信號(hào)，增加短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌（如Muribaculum、Roseburia）豐度，逆轉(zhuǎn)LC飲食的致癌效應(yīng)。
四、遺傳易感性與細(xì)菌毒素的疊加效應(yīng)
在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（Msh2-/-）小鼠中，pks+大腸桿菌定植誘導(dǎo)更嚴(yán)重的DNA損傷（γH2AX+細(xì)胞增多）和細(xì)胞衰老（SA-β-gal活性升高），并通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）促進(jìn)腫瘤?？顾ダ蟿┓巧梢种葡⑷庑纬?。
此外，在Msh2-/-小鼠中，DSS（化學(xué)性結(jié)腸炎誘導(dǎo)劑）或LC飲食均與NC101協(xié)同增加腫瘤數(shù)，證實(shí)炎癥是遺傳缺陷背景下細(xì)菌致癌的“加速器”。
五、臨床啟示與轉(zhuǎn)化價(jià)值
該研究揭示了“低纖維飲食→PPAR-γ抑制→iNOS/硝酸鹽上調(diào)→pks+大腸桿菌擴(kuò)增→DNA損傷”的因果鏈條，解釋了高纖維飲食為何能降低CRC風(fēng)險(xiǎn)。
針對(duì)高危人群（如炎癥性腸病患者或MMR基因突變攜帶者），補(bǔ)充可發(fā)酵纖維或PPAR-γ激動(dòng)劑可能成為有效的預(yù)防策略。同時(shí)，監(jiān)測腸道pks+大腸桿菌載量及硝酸鹽代謝水平，或可為CRC早期預(yù)警提供新標(biāo)志物。
結(jié)論
這項(xiàng)研究將飲食成分、微生物功能、宿主信號(hào)通路和遺傳背景整合為統(tǒng)一的CRC發(fā)病模型，突出了膳食纖維通過PPAR-γ-硝酸鹽軸調(diào)控致癌菌穩(wěn)態(tài)的核心作用。未來需探索纖維類型（如果膠、菊粉、纖維素）的差異效應(yīng)，以及如何在個(gè)體化營養(yǎng)干預(yù)中精準(zhǔn)調(diào)控腸道微環(huán)境。
參考文獻(xiàn)
Nature Microbiology(2025).doi:10.1038/s41564-025-01938-4
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